English
Swedish
French
German

8 oktober 2001

Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet har idag beslutat att
Nobelpriset i Fysiologi eller Medicin år 2001 gemensamt tilldelas

Leland H. Hartwell, R. Timothy (Tim) Hunt och Paul M. Nurse

för deras upptäckter rörande “kontrollen av cellcykeln”

Sammanfattning

Alla organismer är uppbyggda av celler, som förökar sig genom delning. En vuxen människa består av cirka 100 000 miljarder celler, som uppstått från en enda cell, den befruktade äggcellen. Även hos vuxna delar sig ständigt en enorm mängd celler för att ersätta de som dör. För att en cell ska kunna dela sig måste den tillväxa i storlek, kopiera sin arvsmassa och exakt fördela den till dottercellerna. Dessa processer samordnas i den s k cellcykeln.

Årets tre Nobelpristagare i fysiologi eller medicin har gjort banbrytande upptäckter om hur cellcykeln styrs. De har identifierat nyckelmolekyler som kontrollerar cellcykeln och som fungerar på samma sätt hos jästsvampar, växter, djur och människor. Dessa fundamentala biologiska upptäckter har stor betydelse för allt som rör cellers tillväxt. Forskningsrönen har exempelvis ökat förståelsen för hur arvsmassan förändras i cancerceller och kan öppna nya vägar för framtida behandling av cancersjukdomar.

Leland Hartwell (f 1939), Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, USA, belönas för sina upptäckter av en klass gener som kontrollerar cellcykeln. En av dessa gener har en central roll för att sätta igång varje ny cellcykel och kallas därför “start”. Hartwell införde också begreppet kontrollstationer (“checkpoints”) och därmed ett nytt synsätt på cellcykeln.

Paul Nurse (f 1949), Imperial Cancer Research Fund, London, identifierade med genetiska och molekylärbiologiska metoder en av nyckelkomponenterna i kontrollen av cellcykeln, CDK (cyklinberoende kinas). Han visade att CDK har bevarat sin funktion genom evolutionen. CDK driver cellcykeln genom att kemiskt påverka (fosforylera) andra proteiner.

Tim Hunt (f 1943), Imperial Cancer Research Fund, London, belönas för sina upptäckter av cykliner, dvs de proteiner som reglerar CDKs funktion. Han visade att cyklinerna bryts ned i samband med celldelningen, en mekanism som visat sig vara central för kontrollen av cellcykeln.

En miljard celler per gram

Celler vars arvsmassa lagras i en separat cellkärna, s k eukaryota celler, utvecklades för cirka två miljarder år sedan. Organismer som består av sådana celler kan vara encelliga, exempelvis jästsvampar och amöbor, eller flercelliga som alla växter och djur. Människokroppen består av ofantligt många celler, i genomsnitt cirka en miljard celler per gram kroppsvävnad. I varje cellkärna finns hela vår arvsmassa (DNA), fördelad på 46 kromosomer (23 kromosompar).

Man har i mer än hundra år känt till att celler förökar sig genom delning. Men det är först under de senaste årtiondena som man kunnat kartlägga de molekylära mekanismer som styr cellcykeln och därmed celldelningen. Dessa basala mekanismer har visat sig bevarade genom evolutionen och fungerar på samma sätt hos alla eukaryota organismer.

Flera faser i cellcykeln

Cellcykeln består av flera faser (se figur). I den första fasen (G1) tillväxer cellen och blir större. När den nått en viss storlek går den in i nästa fas, DNA-syntesfasen (S). Då fördubblas arvsmassan (DNA-replikation) så att en kopia bildas av varje kromosom. Under nästa fas (G2) kontrollerar cellen att DNA-replikationen har avslutats och förbereder sig för delningen. Kromosomerna separeras (mitosfasen, M), och cellen delar sig sedan i två dotterceller. Genom denna mekanism får dottercellerna exakt samma kromosomuppsättning. Efter delningen är cellerna tillbaka i G1-fasen och cellcykeln är fullbordad.

Cellcykelns längd varierar mellan olika celltyper. För de flesta däggdjursceller tar det mellan 10 och 30 timmar att gå igenom hela cellcykeln. Celler som befinner sig i den första cellcykelfasen (G1) går inte alltid vidare till syntesfasen utan kan, under vissa betingelser, istället gå in i ett vilostadium (G0).

Kontroll av cellcykeln

För alla livsprocesser är det mycket betydelsefullt att cellcykelns olika faser samordnas på ett exakt sätt. Faserna måste komma i rätt ordningsföljd, och cellen får inte påbörja nästa fas förrän den avslutat den tidigare. Om fel uppstår i denna samordning kan kromosomerna förändras genom att delar av arvsmassan går förlorad, omlagras eller fördelas ojämnt mellan de två dottercellerna. Denna typ av kromosomförändringar ses t ex ofta i cancerceller.

Att förstå hur cellcykeln kontrolleras är oerhört centralt inom biologi och medicin. Årets Nobelpristagare har på molekylär nivå gjort grundläggande upptäckter om vad som driver cellen från en fas till en annan i cellcykeln.

Cellcykelgener hos jäst

Leland Hartwell insåg redan i slutet av 1960-talet möjligheten att studera cellcykeln med genetiska metoder. Som modellorganism använde han vanlig bagerijäst, Saccharomyces cerevisiae, som visade sig vara mycket lämplig för cellcykelstudier. I en serie eleganta försök år 1970-71 kunde han isolera jästceller där gener som styr cellcykeln var förändrade (muterade). Han lyckades identifiera ett hundratal gener som var specifika för cellcykelns reglering, s k CDC-gener (cell division cycle genes). En av dessa gener, av Hartwell benämnd CDC28, ger cellen klartecken att gå vidare i cellcykelns G1-fas och kallas därför “start”.

Hartwell studerade även jästcellers strålkänslighet. På grundval av sina fynd introducerade han begreppet “checkpoints”, som innebär att cellcykeln stannar upp när cellens DNA utsätts för skada. Syftet är att arvsmassan ska hinna repareras innan cellen går vidare till nästa fas i cellcykeln. Senare utvidgade Hartwell “checkpoints” till att mer allmänt omfatta de kontrollstationer där det avgörs när cellen ska gå vidare från en cellcykelfas till nästa.

Allmängiltig princip

Paul Nurse byggde vidare på Hartwells upptäckter och använde likartade genetiska metoder. Men han använde en helt annan jästsort som modellorganism, Schizosaccharomyces pombe. Den är endast en avlägsen släkting till bagerijäst, eftersom dessa jästsvampar skilde sig från varandra under evolutionen för mer än en miljard år sedan.

I mitten av 1970-talet upptäckte Paul Nurse hos S. pombe genen cdc2. Han visade att denna gen hade en nyckelroll i kontrollen av celldelningen (övergången från G2 till mitosfas, M). Senare fann han att cdc2 hade en mer generell funktion. Den var identisk med den gen (“start”) som Hartwell tidigare identifierat hos bagerijäst och som kontrollerar övergången från G1 till S.

Denna gen (cdc2) visade sig alltså reglera flera faser i cellcykeln. År 1987 isolerade Paul Nurse motsvarande gen hos människa som senare fick namnet CDK1 (cyclin dependent kinase 1). Genen ger upphov till ett protein som ingår i en familj som kallas cyklinberoende kinaser, CDK. Nurse visade att CDKs aktivering och funktion var beroende av s k reversibel fosforylering, dvs att fosfatgrupper kopplas på och från proteiner. Med utgångspunkt från dessa fynd har man hos människa hittills upptäckt ett halvdussin olika CDK-molekyler som deltar i kontrollen av cellcykeln.

Upptäckten av den första cyklinmolekylen

Tim Hunt upptäckte i början av 1980-talet den första cyklinmolekylen. Cykliner är proteiner som bildas och bryts ned under cellcykeln. De har fått sitt namn på grund av att mängden cykliner varierar periodiskt under cellcykeln. Cyklinerna binder sig till och reglerar CDK-molekylernas aktivitet samt styr vilka proteiner som ska fosforyleras.

Upptäckten av cyklin, som gjordes med sjöborren Arbacia som modellsystem, var ett resultat av Hunts fynd att detta protein periodiskt bryts ned i cellcykeln. Denna periodiska proteinnedbrytning är en viktig generell kontrollmekanism i cellcykeln. Tim Hunt upptäckte senare fler cykliner hos andra arter och fann att även cyklinerna hade bevarat sin funktion genom evolutionen. Numera känner man till ett tiotal olika cykliner hos människa.

Cellcykelns motor och växellåda

De tre Nobelpristagarna har alltså upptäckt molekylära mekanismer som reglerar cellcykeln. Mängden CDK-molekyler är konstant under cellcykeln, men deras aktivitet varierar på grund av cyklinernas reglerande funktion. Tillsammans driver CDK-molekyler och cykliner cellen från den ena fasen i cellcykeln till den följande. Man kan säga att CDK-molekylerna är cellcykelns motor, medan cyklinerna är växellådan som bestämmer om cellen ska gå på tomgång eller drivas framåt i cellcykeln.

Stor betydelse för många forskningsområden

All biomedicinsk forskning har nytta av dessa grundvetenskapliga upptäckter, som kan få bred tillämpning inom många områden. Upptäckterna har ökat förståelsen för cancercellers kromosomala instabilitet, som innebär att delar av arvsmassan förloras, omlagras eller fördelas ojämnt mellan dottercellerna. Mycket talar för att sådana förändringar i cancerceller har uppkommit på grund av defekter i cellcykeln. Man vet att gener som ger upphov till CDK-molekyler och cykliner kan fungera som cancergener (onkogener). CDK-molekyler och cykliner samverkar även med s k tumörsuppressorgener (t ex p53 och Rb) under cellcykeln.

Fynden inom cellcykelforskningen börjar nu tillämpas inom cancerdiagnostiken. Det har visat sig att gener för såväl CDK-molekyler som cykliner kan finnas i starkt förhöjt antal i tumörceller, bl a vid vissa former av bröstcancer och elakartade hjärntumörer. Forskningsrönen kan också öppna nya vägar för framtida behandling av cancersjukdomar. Redan nu pågår flera kliniska försök med läkemedel som hämmar CDK-molekylerna.

Cellcykelns olika faser. I den första fasen (G1) tillväxer cellen. När den nått en viss storlek går den in i DNA-syntesfasen (S). Då kopieras arvsmassan i kromosomerna. Under nästa fas (G2) förbereder sig cellen för delning. I mitosfasen (M) separeras kromosomerna och cellen delar sig i två dotterceller som får exakt samma arvsmassa. Därefter är cellerna tillbaka i G1-fasen och cellcykeln är fullbordad.Årets Nobelpristagare har med genetiska och molekylärbiologiska metoder upptäckt mekanismer som kontrollerar cellcykeln. CDK-molekyler och cykliner driver cellen från den ena fasen till den följande. CDK-molekylerna kan liknas vid cellcykelns motor, medan cyklinerna är växellådan som bestämmer om cellen ska gå på tomgång eller drivas framåt i cellcykeln.

Högupplösta bilder:

Cell cycle, engelsk version
Cellcykel, svensk version
Leland H. Hartwell »
R. Timothy (Tim) Hunt »
Paul M. Nurse »