Presentationstal av Professor Lars Thelander, ledamot av Kungliga Vetenskapsakademien, i Stockholms Konserthus 10 december 2004.

Professor Lars Thelander presenterar Nobelpriset i kemi 2004 i Stockholms Konserthus. Copyright © Nobel Media AB 2004 Photo: Hans Mehlin

Eders Majestäter, Eders Kungliga Högheter, mina damer och herrar,

Årets Nobelpristagare i kemi belönas för sin upptäckt av livets egen dödsmärkning och för att samtidigt ha löst en vetenskaplig gåta.

Våra celler innehåller omkring etthundratusen olika slags proteiner. Det är proteinerna som utför allt arbete i cellen och som direkt ansvarar för cellens form och funktion. Till exempel bygger proteiner upp de molekylära maskiner som bildar våra muskler och proteiner bildar de enzymer som påskyndar och styr de olika kemiska reaktionerna som är en förutsättning för liv.

Hur kan nu cellen hålla ordning på alla sina proteiner? Proteinmolekyler nybildas och förstörs hela tiden med hög hastighet. När det gäller nytillverkningen av proteiner har vi en god förståelse för hur den regleras på molekylär nivå och denna forskning har belönats med en rad Nobelpris. Nedbrytningen av proteiner i cellen har däremot inte ansetts lika intressant och har attraherat få forskare.

Årets kemipristagare, Aaron Ciechanover, Avram Hershko och Irwin Rose gick emot strömmen och studerade just hur nedbrytning av proteiner regleras i cellen. Det som väckte deras intresse var rapporter i litteraturen att nedbrytning av proteiner inne i levande celler kräver energi. Det var en paradox då det var välkänt att exempelvis nedbrytningen av proteiner i matsmältningskanalen, dvs. utanför cellen, sker utan energitillförsel. Varför behövs energi för nedbrytningen inne i celler?

Genom att studera mekanismerna för energiberoende proteinnedbrytning i cellextrakt lyckades årets pristagare i början av 1980-talet identifiera en helt ny princip för proteinnedbrytning. De upptäckte ett system som bestod av en typ av ”döds-etikett” och tre olika enzymer som kan fästa etiketten på proteiner som skall förstöras. Energin åtgår bl.a. för att aktivera etiketten och gör det möjligt för cellen att noga kontrollera processen.

Etiketten består av ett litet protein som kallas ubikvitin efter latinets ubique som betyder överallt eftersom proteinet finns i celler från nästan alla organismer. Dödsmärkta proteinmolekyler känns igen av en typ av avfallskvarnar inne i cellen som kallas proteasomer. Innan det märkta proteinet sugs in i avfallskvarnen för förstöring avlägsnas dödsetiketten som återanvänds. Inne i avfallskvarnen hackas det dödsdömda proteinet till småbitar som sedan kan användas för att tillverka nya proteiner.

Jag skall nu försöka att praktiskt demonstrera hur cellen bär sig åt för att bli av med oönskade proteiner. Bland alla cellens proteiner väljer enzymsystemet ut en viss oönskad proteinmolekyl och sätter fast en dödsetikett på proteinet. Det märkta proteinet förs sedan till avfallskvarnen, som känner igen etiketten ungefär som en nyckel i ett lås. Proteinet klipps sönder i småbitar medan etiketten återanvänds till att dödsmärka nya proteiner.

Från början trodde man att kontrollerad proteinnedbrytning bara används för att förstöra felaktiga proteiner som annars kan skada cellen som vid prionsjukdomar eller Alzheimers sjukdom. En ständigt växande forskning har visat att det är minst lika viktigt att cellen genom att snabbt förstöra ett protein med en viss funktion kan reglera en biokemisk reaktion ungefär som när man slår av en strömbrytare. Vi vet nu att kontrollerad proteinnedbrytning reglerar en rad mycket viktiga processer i cellen till exempel cellcykeln, reparation av DNA-skador och immunförsvaret, ja den behövs till och med för att förhindra självpollinering hos växter. Om nedbrytningssystemet inte fungerar kan det leda till sjukdom.

Upptäckten av kontrollerad proteinnedbrytning har gjort det möjligt att på molekylär nivå förstå funktionen av ett för cellen mycket centralt reglersystem. Kunskaperna kan bland annat användas till att framställa nya mediciner mot olika sjukdomar.

Professor Ciechanover, Professor Hershko, Professor Rose,

Your discovery of a system for controlled protein degradation in cells has fundamentally changed our way of thinking about protein degradation. We can now understand at molecular level how the cell controls a number of central biochemical processes. More reactions regulated by ubiquitin-mediated protein degradation are being identified every year. On behalf of the Royal Swedish Academy of Sciences, I wish to convey to you our warmest congratulations, and I now ask you to step forward to receive the Nobel Prize in Chemistry from the hands of His Majesty the King.