English
Swedish

4 oktober 2004

Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet har idag beslutat att
Nobelpriset i Fysiologi eller Medicin år 2004 gemensamt tilldelas

Richard Axel och Linda B. Buck

för deras upptäckter av ”luktreceptorer och luktsinnets organisation”

Sammanfattning

Luktsinnet var länge det mest gåtfulla av våra sinnen. Man förstod inte grundprinciperna för hur vi kan känna igen och minnas inte mindre än 10 000 olika dofter. Årets två Nobelpristagare i Fysiologi eller Medicin har löst denna gåta och i en serie revolutionerande arbeten klargjort hur vårt luktsinne fungerar. De upptäckte en stor genfamilj av närmare tusen olika gener (tre procent av våra gener), som ger upphov till lika många typer av luktreceptorer. Dessa sitter på luktreceptorcellerna som finns i ett litet område i övre delen av nässlemhinnan. Där kan de känna av de doftmolekyler som vi andas in.

Varje luktreceptorcell har bara en typ av luktreceptor, och var och en av dessa kan känna av ett begränsat antal doftämnen. Våra cirka tusen olika typer av luktreceptorceller är därför starkt specialiserade för enskilda doftämnen. Luktreceptorcellerna sänder tunna nervutskott direkt till avgränsade mikroregioner, glomeruli, i hjärnans primära luktområde, luktbulben. Varje sådan glomerulus aktiveras endast av utskott från en typ av luktreceptorcell. Från dessa mikroregioner i luktbulben sänds informationen vidare till andra delar av hjärnan. Här kombineras informationen från flera luktreceptorer så att ett mönster bildas. Det gör att vi medvetet kan uppleva exempelvis doften av en syren på försommaren, eller kan återkalla ett sådant doftminne vid andra tidpunkter.

Richard Axel, New York, USA, och Linda Buck, Seattle, USA, publicerade år 1991 tillsammans det grundläggande arbetet, där de påvisade den mycket stora familjen av luktreceptorgener. Axel och Buck har sedan arbetat parallellt och oberoende av varandra och har i flera eleganta arbeten klarlagt hur luktsystemet fungerar, från molekylär nivå till hur cellerna är organiserade.

Luktsinnet viktigt för vår livskvalitet

När något smakar riktigt gott är det framför allt luktsinnet som har aktiverats och hjälpt oss att upptäcka de olika kvaliteter som vi uppfattar som positiva. Ett gott vin eller ett solmoget smultron aktiverar ett helt batteri av luktreceptorer. Dessa hjälper oss att förnimma olika doftämnen.

En unik doft kan framkalla distinkta minnen från vår barndom eller från känsloladdade händelser – positiva eller negativa. En enstaka mussla som inte är fräsch utan orsakar illamående kan lämna ett bestående minne över många år, ett minne som gör att vi inte kan förmå oss att äta någon rätt som innehåller musslor – hur läcker den än må vara. Att förlora luktsinnet är ett allvarligt handikapp – då kan man inte längre uppfatta matens olika kvaliteter eller olika varningssignaler, exempelvis brandrök.

Lukten central för de flesta arter

Alla levande varelser har förmågan att upptäcka och identifiera kemiska ämnen i omgivningen. Att kunna identifiera lämplig föda och undvika mat som är härsken eller otjänlig som föda har naturligtvis ett stort överlevnadsvärde. Medan fiskar har ett ganska litet antal luktreceptorer, cirka hundra, har möss – som Axel och Buck arbetade med – omkring tusen. Vi människor har något färre än möss, och några av generna för luktreceptorer har förlorats under evolutionen.

För en nyfödd däggdjursunge är lukten central för att den till exempel ska kunna hitta moderns spenar och få mjölk – utan luktsinne överlever den normalt inte. För många vuxna djur spelar luktsinnet också en helt avgörande roll; till stor del lever de och tolkar omvärlden genom sitt luktsinne. Hundar har exempelvis ett cirka 40 gånger större område i näsan avdelat för luktreceptorer än vad människor har.

Den stora genfamiljen av luktreceptorer

Luktsinnet är det första sinnessystem vars funktion har kartlagts främst med molekylära tekniker. Axel och Buck visade att tre procent av våra gener används för att producera de olika luktreceptorerna, som finns på ytan av luktreceptorcellerna. När en luktreceptor aktiveras av ett doftämne leder det till att luktreceptorcellen stimuleras och skickar en elektrisk signal via sina utskott till hjärnan. Varje luktreceptor påverkar först ett G-protein, som den är direkt kopplad till. G-proteinet aktiverar i sin tur bildningen av en budbärarmolekyl inne i cellen, cAMP (cykliskt AMP). Sedan påverkar cAMP jonkanaler så att dessa öppnas och cellen aktiveras. Axel och Buck kartlade den mycket stora genfamiljen av luktreceptorer och visade att den tillhör gruppen G-protein-kopplade receptorer, GPCR.

Alla de cirka tusen olika luktreceptorerna är besläktade proteiner som skiljer sig åt i vissa detaljer, vilket förklarar att de kan aktiveras av olika doftämnen. De består av en lång kedja av aminosyror, som är förankrad i cellmembranet och passerar genom detta sju gånger. Kedjan skapar ett bindningställe till vilket doftämnet kan knytas. När doftämnet binds ändras proteinets form så att G-proteinet aktiveras.

En sorts luktreceptor i varje luktreceptorcell

Axel och Buck visade oberoende av varandra att varje enskild luktreceptorcell enbart uttrycker en av de närmare tusen olika luktreceptorgenerna. Vi har alltså lika många typer av luktreceptorceller som luktreceptorer. Genom att registrera de elektriska signalerna från enskilda luktreceptorceller kunde de visa att varje cell inte reagerar enbart på ett doftämne utan på flera snarlika molekyler – dock med varierande känslighet.

Bucks forskargrupp studerade olika luktreceptorcellers känslighet för olika doftämnen. Med hjälp av en pipett tömde man sedan de enskilda cellerna på sitt innehåll och kunde visa exakt vilken gen som var uttryckt i den undersökta cellen. På så sätt kunde man sluta sig till vilka doftämnen som aktiverar en enskild receptormolekyl.

De flesta lukter är sammansatta av flera doftämnen, och varje doftämne aktiverar flera olika luktreceptorceller. Därmed får vi en kombinationskod som kan bilda olika “luktmönster” – på motsvarande sätt som färgerna i ett lapptäcke eller i en mosaik. Detta gör att vi kan känna av och forma minnesbilder av cirka 10 000 olika dofter.

Luktreceptorceller aktiverar mikroregioner i hjärnans luktbulb

Fyndet att varje luktreceptorcell bara uttrycker en enda luktreceptorgen var högst oväntat. Axel och Buck gick vidare med att undersöka hur den första omkopplingsstationen i hjärnan är organiserad. Luktreceptorcellerna sänder sina utskott till luktbulben, där det finns cirka 2 000 väl avgränsade mikroregioner, glomeruli. De är alltså ungefär dubbelt så många som antalet typer av luktreceptorceller.

Axel och Buck visade oberoende av varandra att luktreceptorceller som uttrycker samma luktreceptor sänder ut nervutskott som sammanstrålar i en gemensam glomerulus. Axels forskargrupp använde sig av avancerad genetisk teknologi för att i möss påvisa luktreceptorernas roll i denna process. Att nervutskott från celler med samma luktreceptor kopplas till samma glomerulus ledde till insikten att glomeruli är höggradigt specialiserade (se figur).

I dessa glomeruli finns inte bara nervtrådarna från luktreceptorcellerna utan också utskott från nästa lager av nervceller i luktbulben, mitralceller. Varje sådan mitralcell aktiveras endast från en glomerulus och bibehåller därmed sin specifika information. Via sina långa nervutskott skickar de information till flera områden i hjärnan om vilken luktreceptortyp som har aktiverats. Buck visade att dessa nervsignaler i sin tur går till specifika mikroregioner i hjärnbarken. Här kombineras informationen från flera olika typer av receptorer till ett mönster som är typiskt för varje doft. Detta tolkas slutligen till den medvetna upplevelsen av en viss igenkännbar doft.

Feromoner och smaksinnet

Många av de principer som gäller för luktsinnet gäller också för andra sinnen. Feromoner är ämnen som kan påverka olika typer av beteenden, främst hos djur. Axel och Buck har, oberoende av varandra, påvisat att feromoner kan detekteras av två andra GPCR-familjer, som finns i en helt annan del av nässlemhinnan. På tungans smaklökar finns ytterligare en familj av GPCR som är kopplade till smaksinnet.

Referens
Buck, L. and Axel, R. (1991) Cell, vol. 65, 175-187.

Högupplöst bild (jpg 1,48 Mb) 

Högupplöst bild (pdf 815 Kb)