Presentationstal av Professor Christer Betsholtz, ledamot av Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet, 10 December 2007.

Professor Christer Betsholtz presenterar Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2007 i Stockholms Konserthus. Copyright © The Nobel Foundation 2007 Photo: Hans Mehlin

Eders Majestäter, Eders Kungliga Högheter, mina Damer och Herrar,

Årets Nobelpris i Fysiologi eller Medicin belönar upptäckter som givit oss nya och kraftfulla metoder för att studera och förstå betydelsen av våra gener. Generna bär sin information som DNA-kod, ett slags skrift som hos människan blev färdigläst för första gången år 2001. Men att läsa den genetiska skriften är en sak – att förstå dess innebörd en annan.

För att studera en gens betydelse behöver man kunna förändra den på ett specifikt sätt och därefter observera vad som händer eller inte händer. Tillvägagångssättet är empiriskt och liknar barnets då det ska lära sig betydelsen av ord. Små barn gör sina ordexperiment genom att sätta in eller utelämna ord i olika sammanhang och utifrån omgivningens reaktioner gissa sig till ordens betydelse. Som exempel: När barnet prövar ett nytt spännande ord som det hört och av föräldrarna får reaktionen “Fy skäms, så där får man inte säga!” så drar barnet förstås slutsatsen att ordet är mycket viktigt och därtill förmodligen användbart!

Att göra motsvarande experiment med det genetiska språket är förstås något mer komplicerat, om än principiellt likartat. Vi har drygt 22,000 gener fördelade på 3 miljarder DNA–tecken. Att göra en specifik, eller riktad, genförändring kan därför liknas vid att göra en korrekturändring i ett textdokument som är 30 gånger större än Nationalencyklopedin. I dagen tidevarv, med datorer och texthanteringsprogram, är detta visserligen inga större problem. Man anger bara vilken text man vill ta bort och vilken man vill sätta in i stället, och sedan låter man datorn finna rätt plats i dokumentet och göra utbytet.

Just detta är en bra liknelse till vad Mario Capecchi och Oliver Smithies upptäckte i sina banbrytande försök under första halvan av 1980-talet. De fann, oberoende av varandra, att DNA-molekyler som liknar delar av normala gener, men ändå skiljer sig från dessa på avgörande punkter, kan bytas in på rätt plats i arvsmassan.

Deras upptäckter möjliggjorde riktade genförändringar i enstaka celler i odling, men ett viktigt problem återstod att lösa. Varje cell i våra kroppar bär på hela arvsmassan, så om vi vill förstå en viss gens funktion i sitt fullständiga sammanhang – i levande livet – så måste samma genförändring föras in i kroppens samtliga celler. Om den riktade genförändringen i en cell är att jämföra med att hitta nålen i höstacken så blir här utmaningen att finna nålen i hundratals miljarder höstackar!

Martin Evans löste problemet genom sin upptäckt av de embryonala stamcellerna – celler från tidiga embryon som kan odlas, förökas och förändras genetiskt i provröret. Likt den befruktade äggcellen kan de embryonala stamcellerna ge upphov till kroppens alla celler, och därmed föra sina gener, inklusive de förändrade, vidare till kommande generationer.

Men att göra ärftliga riktade genförändringar är något vi varken kan, vill eller får göra på människa. I stället görs detta på möss med vilka vi delar de allra flesta av våra gener. Här är det viktigt att vi tillämpar accepterade normer och etiska principer för djurförsök, och att vi därvid väger den förväntade nyttan för mänskligheten mot antalet använda djur och eventuellt orsakat lidande. Nyttan av möss med riktade genförändringar går knappast att överskatta. Knockout-möss, hos vilka funktionen av enskilda gener slagits ut, har redan belyst betydelsen av flera tusen av våra gener och givit oss ny viktig kunskap som idag bland annat används vid utvecklingen av nya läkemedel mot i princip alla viktiga mänskliga sjukdomar. 2007 års Nobelpris i Fysiologi eller Medicin är sannerligen en riktig knockout!

Professors Capecchi, Evans and Smithies,

In the early 80s your ideas about how mice with precisely tailored genetic changes could be obtained were met with scepticism. In the beginning of the 90s, reported successful examples of gene-targeted mice were still considered anecdotal. Today, information about the physiological functions of all mammalian genes is within reach. Few discoveries have had greater impact on contemporary biomedical science than yours. On behalf of the Nobel Assembly at Karolinska Institutet it is my privilege and pleasure to express our warmest congratulations and our deepest admiration as I now ask you to step forward to receive the Nobel Prize from the hands of His Majesty the King.