English
Swedish
French
German

NOBELFÖRSAMLINGEN KAROLINSKA INSTITUTET
THE NOBEL ASSEMBLY AT THE KAROLINSKA INSTITUTE

1999-10-11

Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet har idag beslutat att
1999 års Nobelpris i Fysiologi eller Medicin tilldelas

Günter Blobel

för upptäckten att “proteiner har inbyggda signaler som styr deras transport och lokalisation i cellen”

Sammanfattning

I våra celler bildas ständigt en mängd livsviktiga proteiner som måste transporteras ut ur cellen eller till cellens olika beståndsdelar, organellerna. Hur kan nybildade proteiner passera in genom organellernas höljen, membraner, och hur dirigeras de till rätt ställe i cellen?

Dessa frågor har besvarats av årets Nobelpristagare i fysiologi eller medicin, Günter Blobel, som är cell- och molekylärbiolog vid Rockefeller University i New York. Redan i början av 1970-talet upptäckte han att nybildade proteiner har en inbyggd signal som är avgörande för att de styrs till och tränger igenom det s k endoplasmatiska nätverkets membran. Under de följande tjugo åren klarlade han sedan i detalj de molekylära mekanismerna bakom dessa processer. Han visade också att liknande “adresslappar” dirigerar proteinerna till cellens övriga organeller.

De principer som Günter Blobel upptäckt och beskrivit har visat sig vara allmängiltiga och fungerar på samma sätt i jäst-, växt- och djurceller. Flera ärftliga sjukdomar hos människa orsakas av att dessa signaler och transportmekanismer inte fungerar normalt. Blobels forskningsrön har också bidragit till att man på ett mer effektivt sätt kan använda celler som “proteinfabriker” för att producera viktiga läkemedel.

Många viktiga funktioner

En vuxen människa består av cirka 100 000 miljarder celler. Cellen har olika beståndsdelar, organeller, som är omslutna av höljen, membraner. Organellerna är specialiserade för att utföra vissa uppgifter. Några exempel är att cellkärnan innehåller arvsmassan och därifrån styr cellens funktioner, mitokondrierna är cellens “kraftverk” som producerar energi, och det endoplasmatiska nätverket svarar tillsammans med ribosomerna för tillverkningen av proteiner.

Varje cell innehåller omkring en miljard proteiner. De olika proteinerna har en mängd viktiga uppgifter som de utför på olika platser i cellen. Vissa är t ex byggnadsmaterial i cellskelettet medan andra fungerar som enzymer och deltar i bestämda kemiska reaktioner. Det sker en ständig nedbrytning och nybildning av proteinerna i cellen. Proteinernas byggstenar är aminosyror. Ett protein kan bestå av alltifrån cirka femtio till flera tusen aminosyror, hopfogade till långa veckade kedjor.

Hur kan barriärerna passeras?

Det var därför länge en gåta hur stora proteiner kunde tränga igenom de barriärer som organellernas fetthaltiga, täta membraner utgör. För några årtionden sedan visste forskarna inte heller hur nybildade proteiner dirigeras till sina rätta platser i cellen för att där utföra sina uppgifter.

Günter Blobel skulle komma att lösa båda dessa gåtor. I slutet av 1960-talet anslöt han sig till George Palades berömda cellbiologiska laboratorium vid Rockefeller- institutet i New York. Här hade forskare under ett par årtionden studerat cellens uppbyggnad och principerna för hur nybildade proteiner transporteras ut ur cellen. För dessa arbeten belönades George Palade med Nobelpriset i fysiologi eller medicin år 1974 (som han då delade med de belgiska forskarna Albert Claude och Christian de Duve).

“Signalhypotesen”

Günter Blobels forskning byggde vidare på den tradition som fanns i Palades laboratorium. Blobel studerade speciellt hur ett nybildat protein, som skall transporteras ut ur cellen, styrs till ett särskilt membransystem, det s k endoplasmatiska nätverket. År 1971 formulerade han en första version av den s k signalhypotesen, där han föreslog att proteiner som ska utsöndras ur cellen innehåller en inbyggd signal som dirigerar dem till och genom membranet.

Genom eleganta biokemiska försök klarlade Blobel år 1975 de olika stegen i denna process. Själva signalen består av ett visst antal aminosyror i en bestämd ordningsföljd som utgör en del av proteinet. Han föreslog också att proteinet tar sig igenom det endoplasmatiska nätverkets membran via en kanal (fig. 1). Under de följande tjugo åren kartlade Blobel och hans medarbetare steg för steg de molekylära detaljerna i dessa processer. Så småningom kunde man bevisa både att signalhypotesen var riktig och allmängiltig; dessa processer fungerar nämligen på samma sätt i såväl jäst-, växt- som djurceller.

“Adresslappar” till organeller

Sedan kunde Günter Blobel i samarbete med andra forskargrupper snart visa att liknande inbyggda signaler styr transporten av proteiner även till andra organeller. På grundval av sina arbeten formulerade Günter Blobel år 1980 generella principer för hur proteiner sorteras och dirigeras till cellens olika delar.Varje protein har i sin struktur den information som behövs för att det ska lokaliseras till rätt ställe i cellen. Bestämda aminosyrasekvenser (topogena signaler) bestämmer om ett protein ska passera genom ett membran in i en särskild organell, byggas in i membranet eller exporteras ut ur cellen.

Att hans principer var riktiga har övertygande bevisats genom att man numera känner till en hel rad sådana signaler som dirigerar proteiner till cellens olika delar (fig. 2). Signalerna kan liknas vid adresslappar som gör att en flygresenärs bagage kommer till rätt destination eller att ett brev når rätt mottagare. I själva verket består dessa s.k. signalsekvenser av olika kombinationer av aminosyror som ofta sitter som en “svans” i ena änden av proteinet, ibland längre in i proteinet.

Betydelsen av Blobels upptäckter

Günter Blobels upptäckter har haft mycket stor betydelse för den moderna cellbiologiska forskningen. När en cell delar sig måste en enorm mängd nya proteiner tillverkas och nya organeller bildas. En korrekt lokalisation av cellens proteiner är en förutsättning för att en cell ska kunna byggas upp och fungera på rätt sätt. Blobels forskningsrön har på ett väsentligt sätt ökat förståelsen för de molekylära mekanismerna bakom dessa processer. Kunskap om de s k topogena signalerna har också ökat förståelsen för en rad medicinskt betydelsefulla mekanismer. Vårt immunförsvar utnyttjar t ex i hög grad topogena signaler, bl a vid produktion av antikroppar.

Blobels forskning har också kunnat förklara de molekylära mekanismerna bakom uppkomsten av ett flertal ärftliga sjukdomar. Om en sorteringssignal i ett protein är förändrad kan det leda till att proteinet hamnar på fel plats i cellen. Ett exempel är den ärftliga sjukdomen primär hyperoxaluri, som bl a leder till njursten redan i unga år. Vissa ärftliga former av kraftigt förhöjd kolesterolhalt i blodet beror också på felaktiga transportsignaler. Även andra ärftliga sjukdomar, t ex cystisk fibros, orsakas av att proteinerna inte når sin rätta destination.

Framtida tillämpningar

I en nära framtid kommer människans alla proteiner att i detalj bli kända. Kunskapen om de topogena signalerna väntas då få ännu större betydelse. De flesta proteiner innehåller nämligen en eller flera topogena signaler. Denna kunskap kommer att öka förståelsen för sjukliga processer och kunna utnyttjas för att utveckla nya behandlingsmetoder. Redan idag framställs läkemedel i form av proteiner, t ex insulin, tillväxthormon, erytropoetin och interferon. Vanligen används då bakterier, men för att vissa mänskliga proteiner ska kunna fungera måste de produceras i mer komplexa celler, t ex jästceller. Med genteknik förses generna för de önskade proteinerna med DNA-sekvenser som bestämmer transportsignaler. Celler som tillförts de förändrade generna kan då effektivt utnyttjas som proteinfabriker.

Ökad kunskap om hur proteiner dirigeras till olika delar av cellen ger också möjlighet att konstruera nya läkemedel som riktas mot en viss typ av organell i syfte att korrigera olika defekter. Att kunna bygga om celler på ett specifikt sätt kommer även att vara viktigt för framtida cell- och genterapi.

Figur 1.“Signalhypotesen”. Proteiner som ska exporteras ut ur cellen bildas av ribosomer, som sitter fast på det endoplasmatiska nätverket. Den genetiska informationen från arvsmassan (DNA) överförs till budbärar-RNA (mRNA), som sedan styr hopfogningen av proteinernas byggstenar, aminosyrorna. Först bildas en s k signalpeptid, som utgör en del av proteinet. Denna styr med hjälp av bindarproteiner ribosomen till en kanal i det endoplasmatiska nätverkets membran. Den växande proteinkedjan tränger därefter in genom kanalen. Signalpeptiden klyvs av och det färdiga proteinet frisätts inne i det endoplasmatiska nätverket. Sedan transporteras proteinet vidare ut ur cellen.