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NOBELFÖRSAMLINGEN KAROLINSKA INSTITUTET
THE NOBEL ASSEMBLY AT THE KAROLINSKA INSTITUTE

11.10.1999

Die Nobelversammlung am Karolinischen Institut hat heute beschlossen,
den Nobelpreis des Jahres 1999 in Physiologie oder Medizin

Günter Blobel

für die Entdeckung “Proteine haben eingebaute Signale, die ihren Transport und die Lokalisierung in der Zelle steuern”

zu verleihen.

Zusammenfassung

In unseren Zellen bilden sich ständig eine Menge von lebenswichtigen Proteinen, die aus der Zelle oder zu den verschiedenen Bestandteilen der Zelle, den Organellen, transportiert werden müssen. Wie können die neugebildeten Proteine in die Umhüllungen der Organellen, die Membranen, dringen, und wie werden sie an den richtigen Platz in der Zelle dirigiert?

Diese Fragen hat der diesjährige Nobelpreisträger in Physiologie oder Medizin, Günter Blobel, beantwortet, der Zell- und Molekularbiologe an der Rockefeller Universität in New York ist. Bereits Anfang der Siebziger Jahre entdeckte er, daß neugebildete Proteine ein eingebautes Signal haben, das entscheidend für ihre Steuerung zu und dem Durchdringen der Membrane des sogenannten endoplasmatischen Netzwerkes ist. In den zwanzig darauf folgenden Jahren hat er dann im Detail die molekularen Mechanismen dieser Prozesse dargelegt. Er hat auch gezeigt, daß ähnliche “Adresszettel” die Proteine zu den übrigen Organellen der Zelle dirigieren.

Die Prinzipien, die Günter Blobel entdeckt und beschrieben hat, haben sich als allgemeingültig erwiesen und funktionieren auf die gleiche Weise in Hefe-, Pflanzen- und Tierzellen. Mehrere erbliche Krankheiten bei Menschen werden verursacht, wenn diese Signale und die Transportmechanismen nicht normal funktionieren. G. Blobels wissenschaftliche Erkenntnisse haben auch dazu beigetragen, daß man Zellen als “Proteinfabriken” effektiver verwenden kann, um wichtige Arzneimittel zu produzieren.

Ein erwachsener Mensch besteht aus ungefähr 100 000 Milliarden Zellen. Die Zellen sind aus verschiedenen Bestandteilen, den Organellen, zusammengesetzt, die von Hüllen, den Membranen, umgeben sind. Die Organellen sind auf die Ausführung bestimmter Aufgaben spezialisiert. Einige Beispiele dafür sind der Zellkern, der Erbmasse enthält und von dort aus die Funktionen der Zelle steuert, die Mitochondrien sind das “Kraftwerk” der Zellen, das Energie produziert, und das endoplasmatische Netzwerk ist zusammen mit den Ribosomen für die Produktion von Proteinen verantwortlich.

Jede Zelle enthält ungefähr eine Milliarde Proteine. Die verschiedenen Proteine haben eine Vielzahl von wichtigen Aufgaben, die sie an den verschiedenen Plätzen in der Zelle ausgeführen. Einige sind beispielsweise das Baumaterial für das Skelett der Zelle, während andere als Enzyme dienen und an bestimmten chemischen Reaktionen beteiligt sind. In den Zellen erfolgen ständig Abbau und Neubildung von Proteinen. Die Bausteine der Proteine sind Aminosäuren. Ein Protein kann aus fünfzig bis zu mehreren tausend Aminosäuren bestehen, die zu langen gefalteten Ketten zusammengefügt sind.

Wie können die Barrieren durchdrungen werden?

Daher ist es lange ein Rätsel gewesen, wie große Proteine die Barrieren durchdringen konnten, die aus den fetthaltigen, dichten Membranen der Organellen bestehen. Vor einigen Jahrzehnten wußten die Forscher auch nicht, wie die neugebildeten Proteine an ihren richtigen Platz in der Zelle dirigiert werden, um dort ihre Aufgaben auszuführen.

Günter Blobel war der Mann, der diese beiden Rätsel lösen sollte. Ende der Sechziger schloß er sich an George Palades berühmtes zellbiologisches Laboratorium am Rockefellerinstitut in New York an. Hier hatten Forscher schon einige Jahrzehnte den Aufbau der Zelle und die Prinzipien, wie die neugebildeten Proteine aus den Zellen transportiert werden, studiert. Für diese Arbeit wurde George Palades im Jahr 1974 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet. (Er teilte den Preis mit den belgischen Forschern Albert Claude und Christian de Duve.)

Die Forschung Günter Blobels baute auf der Tradition auf, die in Palades Laboratorium entwickelt worden war. Er studierte speziell, wie ein neugebildetes Protein, das aus der Zelle transportiert werden soll, zu einem besonderen Membransystem, dem sogenannten endoplasmatischen Netzwerk, gesteuert wird. Im Jahr 1971 formulierte er eine erste Version der sogenannten Signalhypothese, in der er sagte, daß Proteine, die aus der Zelle ausgeschieden werden sollen, ein eingebautes Signal enthalten, das sie zu und durch die Membrane dirigiert.

In eleganten biochemischen Versuchen zeigte G. Blobel im Jahr 1975 die verschiedenen Schritte dieses Prozesses auf. Das eigentliche Signal besteht aus einer Anzahl von Aminosäuren in einer bestimmten Reihenfolge, die einen Teil des Proteins darstellen. Er war auch der Ansicht, daß das Protein die Membrane des endoplasmatischen Netzwerkes durch einen Kanal (Bild 1) passiert. In den folgenden zwanzig Jahren untersuchten G. Blobel und seine Mitarbeiter schrittweise die molekularen Details dieser Prozesse. Allmählich konnte man sowohl die Richtigkeit der Signalhypothese als auch deren Allgemeingültigkeit beweisen; diese Prozesse funktionieren nämlich auf die gleiche Weise bei sowohl Hefe- als auch Pflanzen- und Tierzellen.

“Adresszettel” an die Organellen

Dann konnte Günter Blobel in Zusammenarbeit mit anderen Forschergruppen bald beweisen, daß ähnliche eingebaute Signale den Transport von Proteinen auch zu anderen Organellen steuern. Auf Grund seiner Arbeiten formulierte Günter Blobel im Jahr 1980 ein generelle Prinzip, demzufolge Proteine eingebaute sogenannte topogene Signale enthalten, die die Proteine an den richtigen Platz in der Zelle steuern und auch dafür Sorge tragen, daß sie auf die richtige Art und Weise in die verschiedenen Membranen eingebaut werden. Daß seine Prinzipien richtig waren, ist überzeugend bewiesen worden. Heute kennt man eine Reihe von solchen Signalen, die die Proteine zu den verschiedenen Teilen der Zelle (Bild 2) dirigieren. Die Signale kann man mit Adresszettel vergleichen, die es ermöglichen, daß das Gepäck eines Flugreisenden an den richtigen Ankunftsort gelangt, oder daß ein Brief den richtigen Empfänger erreicht. Tatsächlich bestehen diese sogenannten Signalsequenzen aus verschiedenen Kombinationen von Aminosäuren, die wie ein “Schwanz” am Ende eines Proteins sitzen, manchmal weiter drinnen in dem Protein.

Günter Blobels Entdeckung ist von großer Bedeutung für die moderne Forschung auf dem Gebiet der Zellbiologie gewesen. Wenn sich eine Zelle teilt, müssen eine Unmenge neuer Proteine produziert und neue Organellen gebildet werden. Eine korrekte Lokalisierung der Proteine der Zelle sind Voraussetzung für den Aufbau und die richtige Funktion der Zelle. G. Blobels Forschungserkenntnisse haben wesentlich zum Verständnis des molekularen Mechanismus dieser Prozesse beigetragen. Die Kenntnisse der sog. topogenen Signale haben auch das Verständnis für eine Reihe medizinisch bedeutungsvoller Mechanismen gefördert. Unser Immunsystem basiert beispielsweise in hohem Grad auf topogenen Signalen, u.a. bei der Produktion von Antikörpern.

Günter Blobels Forschung hat auch den molekularen Mechanismus bei der Entstehung einer Reihe von erblichen Krankheiten erklären können. Ist ein Sortierungssignal in einem Protein verändert, kann das dazu führen, daß sich das Protein an dem verkehrten Platz in der Zelle ansiedelt. Ein Beispiel dafür ist die Erbkrankheit primäre Hyperoxalurie, die u.a. schon in jungen Jahren zu Nierensteinen führt. Bestimmte erbliche Formen von stark erhöhtem Cholesterin im Blut sind auch auf fehlerhafte Transportsignale zurückzuführen. Andere erbliche Krankheiten, z.B. zystische Fibrose, werden dadurch verursacht, daß die Proteine nicht an ihre richtige Destination gelangen.

Zukünftige Anwendungen

In naher Zukunft werden alle Proteine des Menschen im Detail bekannt werden. Die Kenntnisse der topogenen Signale werden dann eine noch größere Bedeutung bekommen. Die meisten Proteine enthalten nämlich ein oder mehrere topogene Signale. Dieses Wissen wird das Verständnis für krankhafte Prozesse fördern und kann für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden angewandt werden. Bereits heute werden Arzneimittel in Form von Proteinen hergestellt, z.B. Insulin, Wachstumshormon, Erythropoetin und Interferon. Normalerweise werden dabei Bakterien verwendet, aber damit gewisse menschliche Proteine funktionieren können, müssen sie in komplexeren Zellen, z. B. Hefezellen, produziert werden. Mit Gentechnologie werden die Gene für die gewünschten Proteine mit DNA-Sequenzen versehen, die die Transportsignale bestimmen. Zellen, denen die veränderten Gene zugeführt wurden, können dann effektiv als Proteinfabrik genutzt werden. Größeres Wissen darüber, wie die Proteine zu verschiedenen Teilen der Zelle dirigiert werden, ermöglichen auch die Konstruktion neuer Arzneimittel, die sich an einen gewissen Typ der Organellen richten mit dem Zweck, verschiedene Defekte zu korrigieren. Zellen auf diese besondere Art umbauen zu können, wird für die zukünftige Zell- und Gentherapie wichtig sein.

Bild 1. “Die Signalhypothese”. Proteine, die aus den Zellen exportiert werden sollen, werden von Ribosomen gebildet, die auf dem endoplasmatischen Netzwerk angesiedelt sind. Die genetische Information der Erbmasse (DNA) wird auf den Boten-RNA (mRNA) übertragen, der dann die Zusammenfügung der Proteinbausteine, der Aminosäuren, steuert. Zuerst wird ein sogenanntes Signalpeptid gebildet, das ein Teil des Proteins ist. Dieses Signalpeptid steuert mit Hilfe von Bindeproteinen Ribosomen zu einem Kanal in der Membrane des endoplasmatischen Netzwerkes. Die wachsende Proteinkette dringt danach durch den Kanal ein. Das Signalpeptid wird abgespalten und das fertige Protein in dem endoplasmatischen Netzwerk freigesetzt. Dann wird das Protein aus der Zelle hinaus transportiert.